Kanker menjadi penyebab kematian utama global, terutama kanker paru-paru. Resistensi terapi, baik genetik maupun nongenetik, menghambat kelangsungan hidup pasien. Sinyal NOTCH memiliki peran sentral dalam resistensi ini, dengan strategi terapeutik yang menargetkan jalur ini menunjukkan potensi meski menghadapi tantangan dalam uji klinis.
Kanker adalah salah satu penyebab utama kematian di seluruh dunia, dengan kanker paru-paru sebagai yang paling mematikan. Meskipun ada kemajuan dalam diagnosis dan terapi, tingkat kelangsungan hidup lima tahun untuk tumor lanjut masih minim, terutama akibat resistensi terhadap terapi, baik yang bersifat genetik maupun nongenetik. Resistensi nongenetik semakin dikenal berperan dalam kegagalan pengobatan, meski pemahamannya masih terbatas.
Resistensi nongenetik berkaitan dengan sel kanker yang memiliki sifat resistensi terhadap obat. Sel ini sering terdapat dalam tumor heterogen, termasuk sel mirip sel punca kanker (CSC), sel yang mengalami transisi epitel-ke-mesenkim (EMT), serta sel persisten yang toleran terhadap obat (DTPs). Sinyal NOTCH berperan penting dalam tumorigenesis dan resistensi terapi, di mana aktivasi NOTCH terkait dengan resistensi obat di berbagai jenis kanker.
Keluarga NOTCH terdiri dari empat reseptor (NOTCH1-4) yang berinteraksi dengan ligan seperti Delta-like (DLL) dan Jagged (JAG). Sinyal NOTCH dapat bersifat kanonik maupun nonkanonik. Sinyal kanonik melibatkan pemotongan reseptor NOTCH dan aktivasi gen target melalui kompleks NICD-RBPJ. Sinyal nonkanonik melibatkan interaksi dengan jalur lain tanpa melibatkan RBPJ.
Jalur NOTCH berkontribusi terhadap resistensi dengan mengatur kelangsungan hidup sel, apoptosis, dan lingkungan mikro tumor. Misalnya, peningkatan NOTCH1 pada adenokarsinoma paru-paru dihubungkan dengan resistensi terhadap taksan, dan penghambatan NOTCH1 dapat membuat sel yang resisten menjadi sensitif kembali terhadap pengobatan. Sinyal NOTCH juga mendorong lingkungan imunologis yang imunosupresif, mengurangi efektivitas imunoterapi.
Sel kanker yang resisten menunjukkan sifat seperti pengeluaran obat, perbaikan DNA yang meningkat, homeostasis protein, dan lingkungan mikro yang imunosupresif. Sinyal NOTCH memengaruhi sifat-sifat tersebut melalui interaksi dengan jalur lain seperti TGF-β, WNT, dan sinyal hipoksia. Jalur NOTCH kanonik mempertahankan populasi sel resisten, sementara jalur nonkanonik mengatur sifat resistensinya.
Strategi terapeutik yang menargetkan sinyal NOTCH meliputi penghambat γ-secretase (GSI), antibodi monoklonal terhadap ligan NOTCH, dan penghambat efektor hulu. Meskipun demikian, uji klinis menghadapi tantangan karena toksisitas dan jendela dosis yang terbatas. Strategi alternatif mencakup penargetan sel resisten hipoksik, menurunkan dosis penghambat NOTCH untuk membalikkan resistensi tanpa mengeliminasi sel resisten, dan menargetkan pengatur hilir dari sinyal NOTCH nonkanonik.
Memahami peran sinyal NOTCH dalam resistensi kanker adalah penting untuk mengembangkan terapi yang efektif. Penelitian mendatang harus fokus pada membedakan fungsi NOTCH kanonik dan nonkanonik serta meningkatkan spesifisitas penargetan untuk mengatasi resistensi dan meningkatkan hasil pengobatan.
Resistensi kanker terhadap terapi adalah masalah utama dalam pengobatan kanker. Sinyal NOTCH memiliki peran penting dalam resistensi ini, baik melalui jalur kanonik maupun nonkanonik. Dengan memahami mekanisme ini, dapat dikembangkan strategi terapeutik yang lebih efektif dan spesifik untuk mengatasi resistensi kanker. Penelitian lebih lanjut sangat diperlukan untuk meningkatkan hasil pengobatan.
Sumber Asli: www.news-medical.net
